靶向给药系统研究进展 Advanced on Targeting Drug Delivery System ;内容提要 概述 类别 靶向性质量评价 靶向性原理 典型的靶向制剂 ;靶向给药系统(Targeting Drug Delivery System ,TDDS); 概 述;靶向给药载体类型： （1）脂质体 (liposomes) （2）乳剂 (emulsion) （3）微球 (microspheres) （4）微囊 (microcapsules) ( 5 ) 纳米粒 (nanoparticles) ……;概 述; TDDS 研究进展; 研究进展 近三十年来，靶向制剂已成为医药领域 研究热点： 已有产品在临床研究和应用； 国外已有数家专门从事TDDS研究公司； 拥有专利产品； 我国已首创了中药脂质体； 在各种类型靶向制剂方面做了大量的 研究工作 ;二、靶向制剂分类;TDDS分类:;TDDS分类:; ?? 1. 相对摄取率：与普通制剂比较 2. 靶向效率：与非靶器官比较 3. 峰浓度比：与普通制剂比较 ;3.1 靶向性评价---相对摄取率re;3.2 靶向性评价---靶向效率;3.3 靶向性评价---峰浓度比Ce;四、靶向机理; 4.1 被动靶向 (passivetargetingpreparation） 即自然靶向：药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官 一般的微粒给药系统具有被动靶向性能 微粒给药系统被动靶向机制: 体内网状内皮系统(RES) 中吞噬细胞,将一定大小的微粒作为异物而摄取,较大的微粒由于不能滤过毛细血管床,而被机械截留于某些部位。 ;根据微粒大小自然分布： 粒径：7um 肺毛细血管机械截留 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄取到达肝枯否细胞(Kupffer cel1)溶酶体中； 50～100nm微粒进入肝实质细胞中 50nm 透过肝脏内皮细胞/通过淋 巴传递到脾和骨髓中 ;巨噬细胞吞噬作用;吞噬机制;被动靶向（passive targeting preparation）;微粒表面性质的影响----电荷状况、亲水性;被动靶向 (passivetargetingpreparation） ----微粒粒径 ----表面性质; 4.2 主动靶向 （Active targeting preparation） 通过改变微粒在体内的自然分布??到达特 定靶部位。也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝 内浓集。主要方法包括： 载体修饰： PEG覆被、抗体/受体介导 前体药物：特定靶区激活 药物大分子复合物 ;主动靶向;PEG修饰载体---靶向其它器官或组织;隐形机制;隐形机制;具隐形作用的聚合物： 最重要的性质是亲水性和柔韧性 ? 亲水性强, 氢键结合大量水分子； ? 有柔韧性,高分子链可以自由摆动, 形成类 似于电 子云的“保护云”(protective cloud) ? “保护云”的密度越大,立体保护作用越强, 能更好地阻止调理素对纳米粒表面的调理 作用 ;隐形化试剂:; 结合细胞特异性配体 某些细胞表面有特异受体，可将对受体有强亲和力特异性配体与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改变微粒的分布； 这类配体包括： ---多糖、外源凝聚素、半抗原和抗体等 ;结合细胞特异性配体----受体结合靶向 糖与多糖修饰： 许多细胞(包括巨噬细胞，如Kupffer细胞)表面的膜多糖或糖蛋白，在细胞的相互作用中起重要作用。应用糖衍生物修饰载体，可靶向白细胞、肺泡囊、肝细胞等靶部位： 半乳糖残基载体---肝实质细胞摄取 甘露糖残基---K细胞所摄取 含胆固醇氨基甘露糖衍生物--肺中明显蓄积 ---多糖覆被载体，增加血液中稳定性，避免吞噬 ;唾液糖蛋白类衍生物; 叶酸受体介导主动靶向;低密度脂蛋白(LDL)---抗癌药物靶向新载体;结合细胞特异性抗体 单克隆抗体免疫微粒 结合单克隆抗体(MCAb)后，可使微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用： 如用抗T淋巴细胞的MCAb共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳米球上，再与血单核细胞温育，发现可与T淋巴细胞结合，所有对照组均为阴性 甲氨蝶呤白蛋白微球偶联抗淋巴母细胞白血病MCAb后，在体外能与人白血病细胞选择性结合并抑制其生长;将活性药物衍生成药理惰性物质，在靶部位经降解成活性母体药物后发挥作用 前药再生成母体药物的基本条件： 靶部位有足够量的酶，能产生足够量活性物质 前药能与药物受体充分接近 产生的活性药物能在靶部位滞留;抗癌药前体药物： 癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶 ---可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药 脑部靶向前体药物 前体药物L-多巴进入脑部纹状体再生后起治疗作用； 但进入外周的前药再生后则引起不良反应，可应用抑制剂(如卡比多巴)抑制其外周组织中的再生 ;4.2.2 前体药物;将药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成分子复合物，借助EPR效应聚集于肿瘤细胞中，在局部低pH环境或酶作用下，聚合物降解，药物释放发挥作用 主要用于肿瘤靶向治疗 由于肿瘤血管生长迅速，外膜细胞 缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统 缺损等 ---导致对大分子物质渗透性增加并滞 留蓄积于肿瘤部位;4.3 牵制靶向 （Diversional targeting）;牵制靶向（Diversional targeting）;4.4 物理化学靶向 (Physico-chemical targeting） 应用一些特殊的物理化学方法如温度、 pH或磁场等外力作用将微粒导向特定部位 如：磁性微粒 热敏制剂 PH敏感制剂 栓塞制剂 ;4.4 物理化学靶向 （Physico-chemical targeting）;热敏靶向制剂 特点：在相变温度时，脂质体中的磷脂从胶态过渡到液晶物理转移，增加脂质膜通透性，导致释药增加； 磷脂不同，其相变温度不同，可按比例混合获得所需相变温度(41-54C之间)； 释药：受热时，可将药物释放到靶细胞； 例顺铂热敏脂质体：注入荷瘤小鼠，发现升温时脂质体选择性集中于肿瘤细胞；; 热敏免疫脂质体 在热敏脂质体上用交联法接上抗体，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体 热敏脂质体 结合抗体〈交联〉 热敏/免疫 脂质体 特点： 具有物理化学靶向、特异靶向双重作用 ;PH敏感靶向制剂 利用肿瘤间质液PH值比周围正常组织显著低的特点设计； 采用PH敏感类脂为类脂质膜，在低PH环境中结构改变导致加速释药； 如：N-十六酰-L-高半胱氨酸（PHC） PH不同，该类脂存在两种平衡构型： PH降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分子层的稳定性，膜通透性增加，药物释放 ;栓塞微球---动脉栓塞给药 将微球制剂选择性地注入区域性的动脉,栓塞于某些特定的组织，使这些组织的 病灶缺氧、坏死的方法 如抗癌药物栓塞微球，通过栓塞切断对靶区的血供和营养，使靶区肿瘤细胞缺血坏死，同时达到局部较高血药浓度 特点：可起栓塞和靶向性化疗的双重作用 ;微球用于肿瘤栓塞化疗的优点： 1. 栓塞较为完全： 直径﹥12μm 微球被一级毛细血管网所截获；直径更小的微球能到达毛细血管末梢； 2. 可维持病变区域高浓度药物水平，降低体 循环中药物浓度，药物治疗指数提高； 如：抗肝癌药米托蒽醌EC微球，用狗进行实验表明肝药浓度高，平均滞留时间为注射剂的倍 ;典型的靶向制剂 （1）脂质体 (liposomes) （2）乳剂 (emulsion) （3）微球 (microspheres) （4）微囊 (microcapsules) ( 5 ) 纳米粒 (nanoparticles) ……;五、典型的靶向制剂; ? 脂质体的形成与结构 构成脂质体双层的封闭小室： 内部---中心水性空间（包含一定体积的水溶液） 周围被脂质双层包围而独立（单层—单室） 外层---脂质双层形成的泡囊，又被水相介质分开 （多层—多室） ? ;liposomes;54;Classification of liposomes ;脂质体（Liposomes）;目前脂质体的研究主要集中在3个领域： 模拟膜的研究 制剂的可控释放和在体内的靶向给药； 在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递；;脂质体（liposomes）特点： ;可与细胞相互作用并将药物输人细胞内，增加药物透过细胞膜的能力 成功地被应用于: 抗癌药 抗菌素 酶类 抗炎激素类等 ; liposomes/;Liposomes//脂质体制剂质量评价;Liposomes// 脂质体的质量评价;脂质体的体内行为 ; 脂质体在体内的作用机制;3.内吞（phagocytosis/endocytosis） --- 脂质体主要作用机制 脂质体被网状内皮细胞，特别是单核吞噬细胞作为外来异物吞噬，进入溶酶体融合，迅速被溶酶体消化释放药物 特点： ⑴ 药物浓集于细胞内 ⑵ 不能通过浆膜的药物可达到溶酶体内 ; 4.?融合（fusion） 脂质体膜与细胞膜构成成分相似，两者的紧密结合导致融合进入细胞内，再经溶酶体消化释放药物 特点： 生物大分子传递到细胞内，提高药效 如：酶、DNA、环磷腺苷等 ;Liposomes/脂质体靶向性;脂质体修饰 ? pH 敏感脂质体 ? 新型热敏/光敏脂质体 ? 脂质体表面掺入特异性成分 如：糖基修饰的脂质体 半乳糖残基/葡萄糖残基---肝实质细胞 甘露糖残基---Ｋ细胞所摄取,肺靶向性 ? 免疫脂质体;纳米脂质体 隐形脂质体 免疫脂质体 pH敏感脂质体 温度敏感脂质体 磁性脂质体 柔性脂质体 前体脂质体等 ;脂质体药物的临床应用;抗肿瘤药物的载体;阿霉素---蒽环类广谱抗恶性肿瘤药 但分布广泛导致严重心脏损害、骨髓抑制 ---临床应用受到限制 脂质体包封后：提高靶向性、降低毒性 —阿霉素脂质体(Doxil,美国SEQUUS 制药公司) 于1995 年底在美国获得FDA批准； 随后,此产品在欧洲获得批准； 应用于由于人体免疫缺乏病毒(HIV) 引起的卡巴氏瘤( KS) ;特点： 长循环/“隐型”性：亲水性聚合物(PEG-DSPE)阻止血浆蛋白吸附调理化, 延长血循环时间,使脂质体有效地达到病变部位; 靶部位浓集 癌症部位血管通透性显著增加,长循环脂质体可以将高于正常皮肤5～11 倍的阿霉素输送到靶部位,其总体有效率高于80 %。 降低毒性：? 降低心、肾毒性 ? 嗜中性白血球减少症 ? 高剂量时的皮肤毒性等; Eric等研究了阿霉素脂质体的心脏毒性，肾毒性和抑癌活性： 阿霉素-脂质体比游离药物的毒性降低50％-70％，抑癌活性比游离药物高得多； 使用阿霉素脂质体多次治疗可增加荷瘤动物的存活时间，而使用游离药物多次注射并不增加存活时间； 注射游离药物3次可观察到明显的毒性，而使用阿霉素脂质体注射3次后可以找到接近痊愈动物; 抗寄生虫药物的载体; 利什曼氏病和疟疾是某种寄生虫侵入网状内皮细胞引起病变； 锑剂/砷剂药物：毒性很大，可引起心肌 炎和肾炎，限制了使用； 药物包封成脂质体： 有效地杀死寄生虫，同时也极大降低了药物的毒性，避免了心肌炎和肾炎的发生；;;两性霉素B-脂质体：; 激素类药物载体;可的松棕榈酸酯脂质体关节腔内注射，治疗风湿性关节炎： 用常规剂量1／25即能改善症状，治疗11个月未见任何副作用； 泼尼松龙脂质体给大鼠臀部注射： 30h后血药浓度比泼尼松龙大8倍； 24h后大29倍； ---表明用小剂量激素脂质体缓释作用； ;酶的载体 解毒剂的载体 基因药物载体 遗传工程中应用 ---;静脉注射脂肪乳剂(Emulsion） 是主要以长链甘油三酸酯 为油相，精制天然卵磷脂为乳 化剂，甘油为等渗剂，经高压均质制成o/w 型 粒径小于1μm 的非匀相分散系统 营养脂肪乳剂-Intralipid： 1962年瑞典正式上市 载药脂肪乳 ---挥发性、难溶性药物乳剂： 已成为药物制剂给药系统中新研究方向 ;静脉注射脂肪乳剂的应用;2 增加药物稳定性 含药静脉注射用脂肪乳剂中，大部分药物 分布在油相或油水界面，避免与水直接接触， 增加易水解或敏感性药物的稳定性 例：氯美噻唑乳剂 相应水溶液注射剂在25℃放置6个月后的稳定性，其降解产物是乳剂的5 倍； 乳剂可降低塑料输液器的吸附； 可提高载药量 ;3 减轻不良反应 静脉注射用脂肪乳剂不含或仅含少量有机溶 剂，对血管刺激性较小；同时，外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性； 具有一定靶向性，可降低非靶区药物的浓度 例：紫杉醇注射剂 含有聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，可引起体内组胺释放导致过敏反应 紫杉醇静脉注射用脂肪乳剂，可减轻不良反应和毒副作用 ;4 作为缓释药物传递系统 乳剂中药物需从油相中扩散释入体内，可延缓药物作用时间 如：前列腺素E1 粉针剂：一次肺循环即可灭活总量的80％，体内半衰期(t 1/2)仅3～5min 静脉注射用脂肪乳剂( 商品名：凯时?) 肺灭活大大减少，并且乳滴可在病变处聚集，继而维持12～24h 缓慢释放药物 乳剂在病变处的药物浓度可达到普通制剂的 10～20 倍 ; 静脉注射用脂肪乳剂的靶向性被动靶向(passive targeting);去氢骆驼蓬碱静脉注射用脂肪乳剂 可显著提高药物在肝、脾、淋巴等器官的 分布，减少向脑组织的转运； 可提高药物治疗肝、脾等部位癌症的疗效； 降低对神经系统的不良反应； 阿克拉霉素A (aclacinomycin A) 乳剂 静注后药物血浆浓度 为溶液剂的2.5 倍以上； 肿瘤部位药物浓度 是溶液剂的2 倍以上； 心、肺、肾的浓度 比溶液剂大大降低； ---表明乳剂可提高疗效并降低药物的心脏毒性。;乳滴可被巨噬细胞大量吞噬 将抗炎药物制成乳剂静注后易浓集于炎症部位，提高抗炎活性，降低不良反应。 醋酸地塞米松静脉注射用脂肪乳剂 大鼠抗炎试验结果表明： 低剂量乳剂开云智能科技中国股份有限公司与高剂量水针剂的抑制率相当； 乳剂在脾、肺、炎症部位有较高分布，而水针剂在肌肉组织具有较高浓度； ---表明乳剂能改变在动物体内的分布，提高抗炎活性。 ;主动靶向(active targeting);PEG 、抗体同时接在乳剂表面，抗体的靶向识别能力会受到PEG 的立体屏障的阻碍，而减少PEG 用量又起不到长循环效果； 抗体-PEG -乳剂相连：其识别能力不受PEG 影响，也不影响PEG 长循环作用。 在乳化剂中加入末端带有活性基团的磷脂酰乙醇胺的PEG 衍生物制备长循环乳剂，然后将抗B 细胞淋巴瘤单克隆抗体连接于乳滴表面PEG 链的末端，可作为化疗药物的靶向药物传递系统。 ;典型的靶向制剂 ---微球(Microspheres);类型：根据囊材的降解性可分为： 生物可降解微球 淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球 药用高分子材料如聚乳酸微球、壳聚糖微 球、聚丙交酯微球等； 广泛应用抗肿瘤药物、生物大分子等载体 非生物可降解微球 如用乳化聚合法制备聚乙烯醇(PVA)微球 用含5-FU -PVA微球对肝癌患者实施肝动脉栓塞治疗取得良好效果； ;微球(Microspheres);靶向性：微球混悬液经静脉注射后 直径大于3μm 微球:被肺有效截获 3μm 微球:集中于肝/脾等网状内皮系统组织 0.1 μm 微球: 可透过血管细胞膜孔而离开血循环: -胰、肠、肾的毛细血管内皮膜孔为50-60nm -肝、脾、骨髓的膜孔为100nm -肿瘤区域的毛细血管由于炎症比正常者有较 大的渗透性 通过粒径控制，实现靶向治疗;靶向性---动脉栓塞微球 将微球制剂选择性地注入区域性动脉，栓 塞于某些特定的组织而使这些组织的病灶缺氧 、坏死。 微球用于肿瘤栓塞化疗特点： 微球对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全 直径＞12 μm微球被一级毛细血管网所截获 直径更小的微球能到达毛细血管末梢 提高靶区药物浓度，降低体循环中药物浓度，可提高药物的治疗指数 ---达到栓塞和靶向性治疗双重效果 ;靶向性---主动靶向： ? 磁性微球 ? 免疫微球 ? 结合细胞特异性配体 ? 微球表面修饰 上市产品：亮丙瑞林缓释微球 阿霉素磁性微球 奥曲肽微球等 ;毫微粒(Nanoparticle/Nanopellet);特点： （1）易于表面修饰以提高包封率和改变分布状态， 达到主动靶向目的，提高药物在体内作用的选择性； （2）稳定性较好，便于加热灭菌和贮存； （3）材料适宜，生物相容性好，毒副作用小； （4）单抗与药物连接的免疫毫微囊载药量大、 可供运载的药物范围广； （5）粒径小，有利于药物对生物膜的透过， 适于透皮吸收及胞内靶向； ;当药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性 ---其分布过程依赖于载体的理化特性 被动靶向 纳米粒 iv：被网状内皮系统单核巨噬细胞摄取 主要分布于肝 (60%～90%) 脾 (2%～10%) 肺 (3%～10%) 骨髓（﹤50nm） 炎症部位富集 (血管通透性增加)﹤500nm 载体材料/表面性质改变时间;纳米粒口服 NP口服后被胃肠道中的淋巴集结 (peyer‘s patches)摄取---淋巴定向性 ? 100nmNP可进入小肠粘膜固有层在淋巴结 中富集，摄取率比其余粒子高出15～250倍 ? 如果粒径太大,易被小肠的上皮所截留,进入 该组织的几率降低 ;口服纳米粒; 修饰纳米粒---主动靶向;纳米粒应用： 靶向和定位给药 黏膜吸收治疗 抗生素类药物治疗细胞内感染 蛋白质多肽控释 基因治疗 ------是一种性能优良、具有广阔前景的新型治疗系统 ;纳米粒给药系统已成功应用于:;肿瘤靶向 肿瘤细胞的特点： ---吞噬能力较强 ---组织通透性大 静脉给药纳米粒可在肿瘤内输送,从而提高疗效, 减少给药剂量和毒性反应 ?被动靶向性： -﹤100nm的纳米粒,能够通过肝部不连续上皮,到达肝薄壁细胞组织,能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内 -通过内吞进入细胞，避免细胞膜上Pgp作用； -肿瘤血管壁对纳米球有生物粘附性； ;阿克拉霉素A-氰基丙烯酸异丁酯纳米粒： 体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿克拉霉素A 主动靶向 免疫调节剂纳米囊： 体内外实验证实其抗转移瘤的作用比游离状态制剂更有效 栓塞化疗：阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒-碘油乳剂，具有良好的肝靶向性、缓释性及生物可降解性 磁性纳米粒 ; 一些微生物可透过细胞膜在细胞内生长 繁殖引起病变---胞内感染，如白色念珠菌 、伤寒沙门菌、单核细胞增多性李斯特菌、 病毒等。 游离抗生素药物-进入感染细胞局限性： 抗生素胞内活性降低、浓度有限 胞内渗透性差 胞内细菌处于静息或蛰伏状态，持续长时间不分裂 ;抗生素-纳米粒：通过内吞 / 融合途径将药物带人细胞，提高药效； 抗生素包封后,改变了其药代动力学： 增加血浆半衰期和AU C 值, 降低了表观分布容积---允许增加最大耐药剂量, 提高治疗指数； 降低毒药物副作用： 如：抗结核药、氨基糖苷类的肝、肾毒性； 其他抗生素的不同副作用等;例： 氨苄青霉素聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒 对鼠沙门菌病的抗菌效应增加120 倍 纳米粒可提高药物体内捕获、滞留和生物利用度 超结构自动放射摄影术显示：所载氨苄西林能影响细菌壁并通过扩散穿过细胞而作用 其它抗菌素：如两性霉素B、庆大霉素、 丁氨卡那霉素纳米粒等 ;细胞内靶向---基因治疗 一些特殊的纳米粒还可以进入细胞内结构,从而达到基因治疗的目的 利用纳米技术可使DNA通过主动靶向 定位于细胞 将质粒DNA浓缩至50～200nm并带上负电荷,有助于其对细胞核的有效入侵; 插入位点影响因素: ---取决于纳米粒子的大小、结构和表面性质;纳米粒靶向应用 血管内靶向 聚乳酸-乙醇酸(PLGA)包载抗细胞增生药物细胞松弛素B的生物降解性纳米球 研究表明: 载药纳米球可穿透结缔组织并被靶部位的血管壁吸收,可用介入方法将NP导入血管内病灶部位: ---在血管局部组织内缓慢释放药物,维持长期局部有效药物浓度,达到有效治疗心血管再狭窄及其他血管疾病的目的;载药纳米粒脑靶向---机理： ⑴ 纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或连 接聚乙二醇或其衍生物,减少与网状内皮细胞 膜的亲和性,避免吞噬,提高对脑组织靶向性 如：阿霉素毫微粒 以生物降解材料聚氰基丙 烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备,研 究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. ---被覆吐温80可抑制泵出系统尤其P-糖蛋白 的作用，增加脑内药物分布 ;载药纳米粒脑靶向：;⑷ 纳米粒可导致上皮细胞间的致密连 接开放，使药物能以游离形式/与纳米 粒连接形式穿透致密连接； ⑸ 纳米粒被吸附于毛细血管壁，保留 在脑毛细血管血液中数量增加，形成局 部浓度梯度，促使跨膜转运； ⑹表活剂溶解上皮细胞膜脂质，导致膜 流动性增加；;受体介导的脑靶向---主动靶向 ( receptor mediated delivery system ); 单克隆抗体导向脑靶向; 骨髓靶向 骨髓病变，或因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制等 骨髓病变靶向性治疗： 提高药物在骨髓内分布 骨髓活性的保护：可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖,并提高其活性并避免血象中不良反应 如：人粒细胞集落刺激因子(G2CSF) 聚氰基丙烯酸烷酯毫微粒：可提高在骨髓内分布. ;粒径控制：研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素 有研究报道﹤100nm 微粒可进入骨髓, 粒径越小越容易，如： 5～50 nm198Au颗粒40 %聚集于骨髓； 10～30 nm 99mTc -白蛋白毫微粒骨髓内放射量是99mTc -胶态硫的6 倍 ;载体材料的组成和表面修饰 增加胆固醇含量可显著降低肝摄取,并提高骨髓的摄取 如：静注富含胆固醇的小单室脂体(64 ±6) nm 72 h 后25 %总剂量聚集于骨髓 荷负电的磷脂酰丝氨酸可显著提高骨髓吞噬 poloxamer407处理聚苯乙烯毫微粒(60nm), 可使兔骨髓分布量提高约10 倍，大鼠骨髓分布达3 倍。 ;主动靶向 ---利用单克隆抗体或特定受体介导 抗原CD33 是急性淋巴细胞白血病(AML) 细胞上一糖蛋白分子, 制备抗CD33 鼠源单 克隆抗体M195( IgG2a) 用于治疗10 位急性淋巴细胞白血病病人, 表明可快速进入骨髓特异性与白血病细胞结 合,选择性杀灭病变细胞； 人源单抗M195 ( IgG1) 表明具特异性骨髓靶向性,且不导致免疫反应。 ;其它类型纳米粒;聚合物胶束(Polymeric micelles);具有优良的组织透过性：粒径小而均匀，可在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集，即所谓增强透过和滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR);具有克服血-脑屏障(BBB)的功能 主动靶向性 结合特异性配体或抗体 长循环特点 良好的稳定性和生物相容性 ; 药脂体（Pharmacosomes）;固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle,SLN) 或脂质纳米球(lipidnanosphere) 是一类以脂肪油为基质,外包磷脂,粒径200nm的微球或微粒 与脂质体相似之处: 可选择性地蓄积于靶部位,改变药物的体内分布 脂质纳米粒制备方法: 一般采用高压乳匀机,将药物、卵磷脂,油相加热后加至含水和甘油的水相中,高速搅拌,用氢氧化钠调pH,再经高压灭菌即得 ;展望;内容回顾： 概述 类别 靶向性质量评价 靶向性原理 典型的靶向制剂 脂质体、乳剂、微球、纳米粒 ……;思考题： ;5 说明如下靶向制剂特点，分别举例 说明其靶向原理以及临床应用。 l 长循环脂质体 l 免疫脂质体 l pH敏感脂质体 l 温度敏感脂质体 l 磁性微球 l 栓塞微球 l 前体药物 6 试说明阿霉素/两性霉素B脂质体 特点及其临床应用意义。 ; ?

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