宁夏医科大学药理学系、湖南医科大学药学院-湖南省抗体药物与智能给药系统重点实验室揭示大麻二酚通过靶向TRPV1通道改善氯化铁诱导的创伤后癫痫发作和神经元损伤

　　外伤后癫痫（PTE）是由创伤性脑损伤（TBI）引起的获得性癫痫。从美索不达米亚文明到东方医学经典，大麻用于抗惊厥的用途已经跨越了三千年的医学历史。大麻二酚（cannabidiol，CBD）作为一种非精神活性的大麻植物提取物，在癫痫的治疗中受到了广泛的关注。CBD对PTE是否具有抗惊厥作用及其分子机制尚不清楚。

　　用三氯化铁（FeCl3）诱导正常大鼠和脑局部瞬时受体电位香草酸1型（TRPV1）过表达大鼠PTE模型。通过癫痫行为评分和脑电图（EEG）监测评价CBD的抗惊厥作用，通过脑组织病理学染色观察CBD的神经保护作用。采用免疫荧光、Western blot、q-PCR和Ca2+荧光强度检测等方法探讨CBD对PTE大鼠的作用机制。

　　CBD能显著降低FeCl3诱导的PTE大鼠模型的癫痫发作程度和脑损伤程度。此外，脑电数据显示CBD预处理PTE大鼠的波幅、总功率和棘波放电降低。CBD通过靶向TRPV1抑制热休克因子1（HSF1）的磷酸化，从而特异性地抑制应激诱导的热休克蛋白70（HSP70）的升高。

　　CBD通过调节TRPV1/HSF1/HSP70通路对PTE大鼠具有抗惊厥和神经保护作用，可能成为预防PTE的潜在药物。

　　创伤性脑损伤（TBI）是由快速外力作用于头部引起的脑功能障碍或病理变化，如交通事故、跌倒、袭击和军事相关损伤。据估计，全球每年有6900万患者患有TBI。继发于颅脑损伤的癫痫称为创伤后癫痫（PTE），是颅脑损伤最严重的并发症之一，表现为神经元的阵发性和过度同步放电。PTE发生率在4%到53%之间，与TBI严重程度呈正Kaiyun中国网页登录入口相关。在基于人群的队列研究中，PTE患者的死亡率约为单纯TBI患者的两倍。

　　大麻用于癫痫治疗已有数千年的历史。大约在公元前1800年，中东古代苏美尔人和阿卡德人的药片记录了一种植物，很可能是大麻，用于治疗包括夜间惊厥在内的疾病。世界上最古老的药典《神农本草经》记载了大麻的精神活性。19世纪初，爱尔兰医生威廉·奥肖内西生动地描述了他成功地使用印度大麻的灵丹妙药治疗“婴儿惊厥”的案例。20世纪90年代初，随着大麻素受体和内源性大麻素受体配体的发现，大麻素因其治疗潜力而受到越来越多的关注。大麻二酚Cannabidiol（CBD）作为其最重要的成分之一，因其良好的抗癫痫特性而无心理依赖性而受到广泛关注。2018年至2019年，CBD口服油制剂Epidiolex®先后获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征两种儿童难治性癫痫。此外，临床前研究表明，CBD预处理可抑制匹罗卡品或戊四唑诱导的癫痫模型中癫痫的发生，具有神经保护作用。CBD对PTE的预防作用尚不清楚，其作用机制有待进一步研究。

　　提示CBD对三氯化铁（FeCl3）诱导的PTE模型大鼠具有抗惊厥作用。CBD的抗惊厥作用与抑制TRPV1/HSF1/HSP70通路有关。因此，CBD可能成为预防PTE发生的潜在候选药物。

　　综上所述，本研究为CBD治疗PTE提供了实验和理论的基础，提示CBD可能是预防性治疗PTE的潜在候选药物。

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