靶向给药系统（Targeted Drug Delivery System） 内容概述靶向制剂的设计原理被动靶向主动靶向物理化学靶向 概述药效和毒副作用药效副作用靶向给药 系统 概述定义：– 系指药物或载体进入体循环后，选择性的浓集 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制 剂。1906年Ehrlich，提出概念20世纪70-80年代，发展1993年，Florence AT，Journal of Drug Targeting分子生物学、生物材料学、免疫学、药物 化学 概述分类组织、器官细胞细胞器部 位被动主动物理化学靶 向 传 递 机 制口服 直肠 鼻腔 眼用 皮肤给 药 途 径 靶向传递机制被动靶向粒径50nm 骨髓200-400nm 浓集于肝，随后被清除7um 肝、脾网状内皮系统7um 肺静脉中截留200nm, 肿瘤（EPR效应)表面性质荷电性 主动靶向配体修饰单克隆抗体修饰专一性很强“生物导弹” 物理化学靶向pH温度磁栓塞 靶向给药系统的评价相对摄取率ReRe=(AUCi)p/(AUCi)sre大于1有靶向性，愈大靶向效果愈好。靶向效率TeTe=(AUC)靶/(AUC)非靶Te 值愈大，选择性愈强。峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)sCe值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 靶向给药系统的评价– 综合靶向效率表示制剂对所有非靶组织对靶组织的选择性n(AUC )TT ??(AUC )NTi ?1 靶向给药的发展从器官靶向到细胞、分子靶向新载体、新材料新靶头的发现靶向机制研究无法突破所存在的问题 靶向制剂设计原理细胞生物学基础 靶向制剂设计原理EPR效应Enhanced Permeability and Retention effect 被动靶向制剂微粒的性质粒径荷电微粒给药系统脂质体纳米粒胶束微乳 被动靶向制剂纳米粒紫杉醇白蛋白纳米粒（ABRAXANE）紫杉醇100mg人血白蛋白900mg– 130nm 被动靶向制剂固体脂质纳米粒（SLN）固体脂质磷脂表面活性剂具有纳米粒的靶向特征具有类似乳剂的淋巴定向性抗癌、抗炎的药物 被动靶向制剂聚合物胶束两亲性高分子在水中自发形成的一种核壳结构 的纳米粒– 10-100nmGenexol30mg 紫杉醇+150mg mPEG-PDLLAFDA Ⅱ期临床韩国Ⅲ期临床 树状大分子（Dendrimer）1978年首次合成1985，Tomalia合成PAMAM始发的内核重复单元末端官能团可以修饰包裹药物键合药物 纳米乳淋巴系统定向性防止癌细胞从淋巴途径转移微球粒径7um,作为肺部靶向 主动靶向制剂前体药物修饰的微粒系统 主动靶向制剂前体药物prodrug利用靶部位特定酶系统，使其在靶部位转换为 母体药物在药物分子中引入特殊基团，改变药物体内的 分布特征 主动靶向制剂前体药物脑靶向增加药物脂溶性海洛因（吗啡的二酰基衍生物）结肠靶向奥沙拉嗪偶氮键连接两分子5-氨基水杨酸肾脏靶向雷公藤内酯醇-溶菌酶肝靶向去唾液酸糖蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白半乳糖肿瘤靶向核苷磷酸酶 主动靶向制剂修饰的载体表面处理改变微粒的表面疏水亲水性质改变表面电学性质改变空间位阻和柔性– PEG脂质体抗体介导受体介导靶向细胞类型细胞识别的糖残基肝细胞半乳糖、岩藻糖纤维细胞甘露糖-6-磷酸酯肺/心细胞半乳糖白细胞6-氨基-甘露糖单核吞噬细胞甘露糖、N-乙酰葡糖 胺 物理化学靶向制剂磁性靶向制剂超细磁流体的制备Fe2+ + 2Fe3+ + 8OH- →Fe3O4 + 4H2O 99mTc标记明胶磁性微球在体内分布 H：心 L：肺 K：肾 B：膀胱 物理化学靶向热敏靶向制剂热敏脂质体凝胶态向液晶态的转变热敏凝胶反相凝胶微粒(Negative thermo-sensitive microgel particles):体积随温度升 高而减小，又称为热缩型凝胶微粒。主要是以N-异丙基丙烯酞胺的聚合物为主 正相凝胶微粒(Positive thermo-sensitive microgel particles) 随温度升高而 体积增加的为，也称为热胀型凝胶微粒。 主要以聚丙烯酞胺(PAAM)和聚丙烯酸(PAAC)为基材，而形成互穿 聚合物网络(IPN)结构的凝胶。 物理化学靶向pH敏感肿瘤部位的pH略低于正常组织的pHpH敏感脂质体pH敏感胶束 物理化学靶向制剂栓塞靶向制剂通过插入动脉的导管将栓塞剂输入到靶组织或器官的 一种医疗技术。切断肿瘤组织供血肝动脉栓塞缓慢释放药物

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