近日，剂泰 科技刚刚通过港交所聆讯， 其不仅带着“AI药物递送第一股”光环，同时最令机构投资者关注的管线并非首发管线用于治疗 假性延髓情绪（PBA）的 MTS-004，而是处于IND/临床前阶段的Invivo TCE资产。

　　当然，在展开 Invivo TCE的探索前，剂泰科技的技术平台也是可圈可点的，公司有人工智能驱动平台（ AiLNP、AiTEM及AiRNA ）， AiLNP负责LNP制剂和脂质发现（建立多元化脂质库）、 AiTEM负责小分子制剂开发、 AiRNA则负责mRNA的序列设计（专有的UTR生成模型和编码设计序列算法）。

　　不难看出正是基于在递送系统、制剂开发、mRNA编码序列设计优化等技术能力，剂泰科技的管线开发广度很高，包括口服小分子、mRNA-LNP TCE、LNP递送的mRNA疫苗等。

　　剂泰科技的Invivo TCE管线跟传统的TCE一样，横跨肿瘤、自免两个大疾病领域，而我们需要先厘清的是，传统TCE技术有哪些问题可以被新一代 Invivo TCE技术解决？

　　● 物理渗透率低 — TCE都难以穿透致密的细胞外基质和基质屏障，到达肿瘤核心的药物浓度不够；

　　● 肿瘤微环境的免疫抑制 — T细胞即便被招募进来，面对Tregs、MDSCs、缺氧和代谢竞争，很快耗竭或失活；

　　● On-target，Off-tumor毒性限制剂量 — 实体瘤靶点往往在正常组织有低水平表达，TCE的杀伤又极其敏感，导致TCE还没达到肿瘤有效浓度，正常器官就已经出现毒性，CRS、ICANS毒性提Kaiyun升也会进一步锁死剂量；

　　● 耐久性不足，难以实现免疫重置 — 自免患者的一大核心需求是接受治疗后可维持长效缓解，TCE是外源性蛋白药物，打完就代谢掉，相比CAR-T深度耗竭B细胞后可能触发某种免疫稳态重建，存在耐久性不足的问题；

　　● 组织深部穿透差 —— 脾脏、淋巴结、骨髓等组织是B细胞和浆细胞的老巢，相比CAR-T在这些部位驻留完成深度清除，TCE组织浓度和滞留时间都不够；

　　除去这两个问题， TCE还存在药效学快速耐受、ADA（抗药抗体）、目标细胞负荷太低导致抗原汇效应等问题。

　　剂泰科技的 Invivo TCE能解决大部分现有问题吗？如果能，它的上限就非常高。

　　在实体瘤领域，剂泰科技的Invivo TCE首发管线，这是一款处于IIT阶段Invivo TCE，由编码GPC3×CD3双特异性TCE的mRNA、靶向肝脏LNP的递送系统组成。

　　因为目前肝靶向药物递送系统开发相对更成熟，LNP进入人体后大部分药物会被肝脏高效摄取；另外GPC3这个靶点的选择也是类似的逻辑支撑，GPC3是超70%肝癌组织高表达的靶点，正常组织接近不表达；MTS-105叠了两层Buff，验证Invivo TCE在较成熟的应用场景转化的可行性。

　　尽管没有人体临床数据公布，MTS-105在临床前数据中展现出与传统TCE差异化的特征：

　　1）递送系统带来的药物分布差异：与传统抗体类TCE不同，MTS-105展现出了更强的组织选择性富集。在肝癌原位移植小鼠模型中，MTS-105翻译产生的TCE不仅肝脏/血清的浓度比更高，而传统抗体TCE对照组正好相反。

　　2）肿瘤高暴露+外周低暴露+宽治疗窗：MTS-105在CD3全人源化肝细胞癌正位移植小鼠模型中，采用每周静脉给药一次、连续3周的方案，剂量为0.05、0.15 或0.5μg/只。结果显示，MTS-105引发剂量依赖性肿瘤消退，其中0.5μg剂量组观察到完全肿瘤消退，并在 84 天随访期内无复发。

　　这组数据的重要性在于：mRNA-LNP 的肝脏局部递送策略使TCE在肿瘤组织特异性富集，即使外周暴露极低（外周暴露量为传统TCE的1/10）也能产生强效抗肿瘤活性，提示该药效并非仅在高暴露极限条件下成立，且具备较宽的治疗窗。

　　3）惊喜——肿瘤免疫重塑：MTS-105 区别于传统TCE的点在于，除了肿瘤杀伤，他还涉及 对肿瘤微环境的改造。

　　MTS-105免疫微环境变化证据：给药后24小时即可诱导肿瘤内T细胞快速浸润，72小时，杀伤武器（颗粒酶 B）的释放明显增强。免疫组化能看到肿瘤内部 CD8+ T 细胞显著增多，压制免疫反应的 Treg 细胞占比下降。更关键的是，治疗后出现了一群特殊的 CD8+ T细胞，带有 Hspa1a/b 和 Nr4a3 高表达特征，形态上类似组织驻留记忆 T 细胞——可能是84天不复发的原因之一（形成免疫记忆）。

　　这组结果的深层含义是：MTS-105不依赖单次肿瘤杀伤，可能构成局部免疫重建，有望解决传统TCE在实体瘤用药后快速反弹的问题。

　　剂泰科技自免TCE的首发管线是一款没有披露具体三靶点组合Invivo TCE。

　　虽然没有对外展示靶点组合，在公司招股书里也是有一个比较大的叙事，不仅提到 MTS-109 在NHP（非人灵长类动物）中可完全清除外周血及组织驻留的B细胞，还具备皮下、静脉及肌肉注射给药潜力，在多个B细胞介导的肿瘤、自免疾病都有很大的潜力。

　　目前 MTS-109仍处于IIT阶段（暂无人体临床数据），临床前数据显示：

　　先从生物学活性看，以5 μg/kg的剂量将MTS-109以皮下注射给NHP（每3天一次，共3次给药）后观察到B细胞迅速清除、B细胞完全清除，且给药1个月后出现B细胞重建。（MTS-109的剂量潜力或许可以从传统TCE的治疗剂量对比得以体现，比如CLN-978的剂量水平在每周一次100 μg/kg、Teclistamab在每周一次1.5 mg/kg，这可能归功于Invivo机制：LNP + 局部 mRNA 翻译）。

　　同样公司提到MTS-109比体内CAR-T基准低100-300倍剂量实现完全的外周和深部组织的B细胞耗竭。并且MTS-109使B细胞能够快速耗竭及恢复，在最终给药剂量后约3周开始再增殖。

　　从目前来看，在研的自免TCE基本上注射频率落在一周一次或者每1-3周一次，MTS-109从现有临床前数据看在深度耗竭B细胞的同时有望做到每月一次注射，从依从性上降低患者治疗负担。

　　另外，自免领域公司还开发了一款Invivo TCE管线、BCMA，在设计上构建了高亲和力的CD19及BCMA单域抗体且分子规模远小于同类竞品，引入了HSA结合域优化半衰期，MTS-128在体外实验中已展示出高效的B细胞耗竭。

　　结语：TCE和CAR-T不存在绝对的竞争关系，尽管在某个维度上TCE的“深度”很难追上CAR-T，但TCE的优势在于治疗方案更灵活、更可及、安全性可逆等，而剂泰科技Invivo TCE技术有望破除TCE的局限性，解除目前传统TCE的治疗市场天花板。

　　Invivo CAR-T那么火，Invivo没理由吃不到这波“体内制造疗法”的红利。

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