[摘要]靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称,最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高,同时减少药物的用量,降低药物不良反应,而且便于控制给药的速度和方式,达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展,本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述,以了解靶向给药在各脏器的应用现状。

　　靶向给药系统,targeteddrugdeliverysystem(TDDS),又称靶向制剂,是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的,尤其是细胞毒素药物,被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞,甚至细胞内的结构,并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用,故理想的TDDS应具备3个要素,定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势,如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。

　　靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类,剂型包括脂质体、脂质纳米粒,微乳、复乳、脂肪乳,、聚合物纳米粒,PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等,,微球、前体药物、结肠定位技术等。

　　脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体,具有优良的生物相容性和生物课降解性。随着载体材料的改进和修饰,相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂,如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术,制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体,可极大提高脂质体的靶向性。[1,2]

　　前体脂质体,proliposomes,系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂,经稀释或水化即能转化成脂质体。根据制剂中磷脂的存在状态,前体脂质体可分为3大类,见表1,。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题,且制备工艺简单,易于大生产。另外,前体脂质体不仅可直接给药,在体内自动水化形成脂质体,也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5],是具有良好发展前景的靶向给药载体。近年来,前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升,被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。

　　混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活性剂,甘胆酸盐和去氧胆酸盐等,的溶液中

　　干颗粒前体脂质体固态固态磷脂、药物及赋形剂等用适宜的方法,减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥等,制成固态制剂

　　脂肪乳,lipidemulsionorfatemulsion,用作肠外营养已有40多年的历史,是由注射用大豆油或红花油经注射用软磷脂乳化兵家注射用甘油制成的灭菌乳状液体。而近年来,将其作为药物载体的研究日趋广泛[6-8]。鉴于脂肪乳油相和软磷脂组分对人体无毒,安全性好,是部分难溶性药物的有效载体载药量较脂质体高,具有控释和靶向特征,粒径小,稳定性好,质量可控,易于工业化大生产等优势,脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同,该类制剂技术的应用前景十分广阔。

　　脂肪乳经静脉注射后在体内具有一定的靶向性,主要由其粒径大小和表面性之决定。通过改变乳化剂的种类,带正电荷的硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖等,带负电荷的软磷脂、poloxamer188、油酸的呢个,及制备工艺,可制的表面带不同电荷的普通纸放入,200-500nm,和纳米脂肪乳,100nm以下,。表面带负电荷的普通脂肪乳静脉注射后迅速被肝、脾等网状内皮系统(RES)吞噬,这将有助于RES疾病的治疗,炎症部位和肿瘤部位毛细管的通透性往往增加,纳米脂肪乳易被此部位吸收,从而增加药物体循环时间和抗炎抗癌活性,是抗癌药物和抗生素类药物的有效载体[9],粗大粒子群则可引起肺毛细血管或肝窦状隙栓塞。另外,还可以进一步以PEG或单抗修饰磷脂,所制备的脂肪乳具有血液长循环和主动靶向特性。

　　目前脂肪乳已被广泛应用于各种药物载体,见表2,。一般而言,药物必须呈液体油状,如鸦胆子油、薏米仁油和莪术油,或能够溶解在植物油,如前列腺E1、环孢菌素A等,中才能载入脂肪乳液可以对药物,如地塞米松、紫杉醇、阿昔洛韦、氯霉素等,进行适当的化学修饰,引入长链脂肪酸等脂溶性结构,增加药物的脂溶性。提高药物在植物油中的溶解度,制备的脂肪乳更加稳定,同时也增加了药物的作用时间,提高了疗效。

　　麻醉药物双异丙酚、异丙酚、丙泊酚、依托米酯抗炎药物氟比洛芬乙氧基a-乙酯、地塞米松棕榈酸酯抗癌药物薏米仁油、鸦胆子油、紫杉醇

　　聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束,具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点,且在体内具有长循环特征,能够将药物靶向到肿瘤等组织,增强细胞膜渗透[10]

　　聚合物胶束的载体材料主要分为合成高分子材料和天然高分子材料,见表3,。目前国内外对聚合物胶束载体材料的研究主要集中于后者,主要为嵌段共聚物。由于生物可相容性和生物可降解性等的限制,疏水及亲水嵌段的选择受到很大的限制,目前文献报道的亲水嵌段主要为PEG,疏水嵌段主要为聚内酯、聚氨基酸等,其中,后者作为疏水段可能导致免疫反应,且肽键很容易被体内的酶断裂,对控制释药速率不尽理想。而天然高分子材料以其独特的优势,如来源广泛、价格低廉、性质稳定、良好的生物相容性和生物可降解性等倍受关注。稳态荧光法实验证明,以疏水链修饰的天然亲水性高分子所形成胶束的微观结构与经典嵌段共聚物胶束的“壳-核”结构不同,为多室结构,其特殊的微观结构可能对药物的增溶、载体的稳定性、药物的释放及体内行为具有较大的影响[11,12]。因此,天然高分子胶束是近年来聚合物胶束发展的新动向。

　　根据目前研究近况,聚合物胶束载药技术可归纳为3大类,见表4,,其中透析法最为常用,而冻干法、溶剂挥发法更易实现大生产。随着聚合物胶束研究的不断深入,具有特殊性质的聚合物胶束如pH敏感,肿瘤pH、核内质溶酶体pH,[13]、温度敏感[14]、超声敏感[15]聚合物胶束等,或以配体[16]、单抗[17]、小肽,介导跨膜,[18]表面修饰的聚合物胶束屡见报道。由于聚合物胶束的诸多优越性,已被用于许多难溶性药物的增溶,见表5, , 国内已有多个产品进入临床研究阶段。

　　(Glu) 、 (Asp) 、P(Lys) 、P(PBLA) ]天然高分子材料 羟丙纤维素、支链锭粉、 二硬脂县磷酸酰乙醇胺、磷脂酰乙醇壳聚糖、海藻酸盐、凝胶 胺、胆固醇、胆酸、胆氧胆酸、石胆多糖、葡聚糖、肝素 酸、洛蛋白、清蛋白

　　物理包埋法 透析法 两亲性聚合物和药物溶解于有机溶剂[N, N-二甲基乙酰基(DMAc) 、 N, N-二甲基甲酰胺(DMF) 、二甲基亚砜(DMSO) ] ,置于透析袋中,蒸馏水透析后冷冻干燥

　　O/W乳化法 药物溶于水不互溶的有机溶剂,如氯仿、二氯甲烷, ,两亲性聚合物溶于有机相或水相,二者形成乳状液,挥发有机溶剂后冷冻干燥

　　溶剂挥发法 药物和两亲性聚合物溶于有机溶剂中,旋转蒸发除去有机溶剂,水性介质剧烈振荡即得

　　共溶剂挥发法 药物和载体材料溶于可与水互溶的有机溶剂,共溶剂,中,与水混合,挥发有机溶剂即得冻干法 药物和两亲性聚合物溶于可冻干有机溶剂,如叔丁醇, ,再与水混合冷冻干燥

　　化学结合法 药物以共价键结合于两亲性聚合物疏水性,或亲水性,片段上,在水溶液中疏水性部分会自动聚集形成胶束,药物直接包埋在胶束内部静电作用法 带电荷药物,如小分子药物、肽类、 DNA等,与带相反电荷的胶束疏水区通过静电力作用而静密结合成胶束

　　抗肿瘤药物 紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、顺铂、 KRN-5500、喜树碱、他莫昔芬、 甲氨喋吟、全反式维甲酸

　　靶向前体药物,targetedprodrug,系指活性药物衍生而成的药理惰性物质,能在体内靶向组织或细胞经化学反应或酶反应,使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。利用组织的特异酶,如肿瘤细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶、结肠含葡聚糖酶和葡糖醛酸糖苷酶、肾脏的r-谷氨酸转肽酶等,制备前体药物是目前研究靶向前体药物的重要思路之一,另外,将药物与单抗、培基、 PEG、小肽交联达到主动靶向,甚至细胞核内靶向,以及抗体定向酶-前体药物、基因定向酶-前体药物已成为目前靶向给药系统新的研究思路,见表6, .

　　肿瘤,叶酸受体、转铁蛋白受体等, 叶酸、转铁蛋白抗原 肿瘤,前列腺特异性抗原, 多肽

　　磷酸基与骨中羟基磷灰石螯合 二膦酸及其酯类物理化学手段 磁场引导靶向 磁性物质抗体定向酶-前体药物 抗体将酶定向运载到肿瘤细胞表面, 单抗-活化酶偶联物与前体药物发生特异性反应释放母药 +前体药物,活化酶底物,

　　基因定向酶-前体药物 非哺乳动物基因转导入肿瘤细胞表达 非哺乳动物基因+前时将前体药物转变成母药 体药物,基因表达前体药物转化为母药,

　　2. 1. 1 预防后发性白内障 后发性白内障是白内障囊外摘术后常见的并发症,随着白内障囊外摘术尤其是超声乳化技术的日益开展,后发性白内障已成为影响白内障患者术后视力恢复的重要因素。 Tarsio等[20]将抗人晶状体上皮细胞单克隆抗体4197X 与蛋白毒素-ricin A(从蓖麻种子中提取)通过化学偶联制备了免疫毒素4197X-ricin A(4197-RA) ,可与人晶状体上皮细胞特异性结合,通过内化过程进入细胞,阻止细胞内蛋白质的合成而使细胞死亡。实验证实一定浓度的4197-RA对体外培养的人晶状体上皮细胞有增殖抑制作用,并呈时间依赖性。

　　利用5-氟尿嘧啶等抗代谢类药物抑制晶状体上皮细胞的增殖是目前预防白内障术后后囊混浊的主要研究手段之一[21, 22] 。刘晓燕等[23]采用碳二亚案发将抗人晶状体上皮细胞单克隆抗体(HILE6)与载5-氟尿嘧啶,5-Fu,的聚乳酸毫微球[PLA,5-Fu,-NP]偶联,制备抗人晶状体上皮细胞免疫毫微球[HILE6- PLA ,5-Fu, -NP] 。结果显示免疫毫微球中的单克隆抗体HILE6保留达到原免疫活性84%,24h对兔晶状体上皮细胞抑制率可达68.42%,该免疫毫微球能与晶状体上皮细胞特异性结合, 30min后可吸附到晶状体上皮细胞上,在4h内进入细胞质最后进入细胞核。该研究为特异性抑制晶状体上皮细胞增殖,预防后发性白内障提供了重要的科学依据。

　　2. 1.2 防治年龄相关性黄斑变性 年龄相关性黄斑变性(AMD)是50岁以上人群的首要致盲眼病,通常由于源自脉络膜毛细血管的新生血管形成而导致严重的视力丧失。目前还尚无一种治疗方式对脉络膜新生血管(CNV)致盲完全有效。 Hiroshi等[24]在研究中采用针对血管内皮的抗体建立针对新血管的靶向释药系统,将抗integrin v,3与葡聚糖-丝裂霉素C结合的聚合物治疗激光诱发的实验性CNV。MMC-dextran(MMCD)通过碳化亚胺催化反应合成后引入了氨基,与单抗,anti-integrin v(3)结合,然后用于实验。实验结果显示,抗integrin v,3使免疫复合物对人脐静脉内皮细胞,human umbilical vein endothelial cells(HUVEC)增殖的抑制作用大大增强,MMCD-mAb显著抑制了大鼠CNV的发展,而且该靶向给药系统的副作用亦显著减少。复合物不仅通过单抗的高亲和力Kaiyun中国网页登录入口与新生血管结合,存在EPR效应,并且由于淋巴管缺失,流出俄药物难以回流。基于这些特点,血管抑制剂可发挥疗效而避免副作用。

　　2.1.3 防治眼部肿瘤 抑制新生血管形成是预防和治疗肿瘤的研究重点之一[25] 。血管内皮生长因子VEGF是一种特异性调控内皮细胞的有丝分裂原,可有效促进人体内新生血管的形成。血管内皮生长因子受体Ⅱ,又称激酶功能受体(KDR),是介导VEGF在肿瘤新生血管形成中发挥功能的主要受体。无论是单独使用还是联合用药来治疗肿瘤,人源化抗-VEGF单抗,B eracixumab,都表现出很好的作用[26, 27] 。

　　2.1.4 抗炎治疗 传统的滴眼液在局部给药时会造成反射性泪液分泌和瞬目,使药物在角膜前仅能停留1(3min)加之角膜的屏障作用仅有1%,3%的给药剂量到达眼内组织

　　[28] 。Pilar等[29]用包封丹明-6的PEGL纳米粒研究后证实PEGL纳米粒相对于结膜上皮细胞而言对角膜细胞具有靶向性。对环胞霉素A的研究发现, PEGL纳米粒、纳米囊和纳米悬液、鸭微粒乳液等不同形式纳米载体均可显著提高角膜对环胞霉素A的吸收。

　　2. 1. 5 靶向性基因治疗 近来研究发现,直径在100nm以下的纳米微粒有很好的细胞摄入效果,故成为新型的基因载体。 Reynolds等[30]实验发现,整合素靶向的纳米粒能特异并高效地与小鼠体内肿瘤新生血管的内皮细胞结合,进而发挥细胞毒性作用,诱导内皮细胞凋亡或坏死,从而抑制肿瘤细胞生长,这给治疗眼部新生血管带来了一种新方法。

　　2.2.1 前体药物 前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质,能在体内经化学反应或酶反应,使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。薛克昌等[31]为提高拉米夫定的肝靶向性,制备了十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒,LAP-GSLN,,动物实验结果表明, LAP-SLN和LAP-GSLN有良好的肝靶向性。

　　2.2.2 载体导入 张莉等[32]考察屈驾斑螯素(NCTD)微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布结果表明,NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性,在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。纳米球和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多,如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、朗读乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂。

　　2. 3. 1 化学方法影响药物分子透过血脑屏障的因素,主要包括药物分子的大小及其空间构型、生理状态下的存在形式、与血浆蛋白的结合能力及亲脂性等。因此可考虑通过改造药物分子的结构或制成前体药物等方法来增加其透过血脑屏障的能力。

　　药物透过血脑屏障的主动机制是被动扩散。将含OH ,( NH ) ( COOH )结构

　　的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲计划、醚化、环花灯化学反应制成脂溶性大的前体药物,进入CNS后被水解而释放出活性药物。张志荣等[33]为提高氟苷的脑靶

　　向性,合成了氟苷的酯化前体药物3/, 5/—二辛酰基—氟苷,并制备了其药质体,实

　　2.4 鼻腔给药系统 鼻腔给药具有生物利用度高、吸收迅速、无损伤性等特点, 已成为制剂领域研究的热点之一[34] 。

　　Clow等[35]比较了鼻粘膜给药和静脉注射给药大鼠脑中可卡因的分布情况,结果发现给药2min后,鼻粘膜给药组脑和血浆的药时曲线下面积之比,AVC脑/AUC血,显著大于静脉给药组,而且脑内和血浆中可卡因的浓度基本相同。

　　2.5 胶态给药系统 胶态给药系统包括脂质体、脂肪乳、毫微粒等。Gulyaev等[36]以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体, 以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍。一些易于分解的多肽或不能通过血—脑屏障的药物,如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱,通过指承包又吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果[37]。

　　2.6 肺靶向给药 肺部毛细血管丰富,王健松等[38]以阿奇霉素为模型药物,植被了肺靶向阿奇霉素脂质体,小鼠尾静脉给药后,阳离子脂质体主要被肺摄取,在肺部的滞留时间明显延长。程国华等[39]研究汉防己甲素(TET)聚乳酸微球的肺靶向性,分别对小鼠尾静脉注射TET聚乳酸微球和TET注射剂,以RP-HPLC法测定并比较小鼠各组织中TET的浓度,表明应用TET聚乳酸微球后, TET在小鼠各组织中浓度明显高于TET注射剂, TET在小鼠肺中浓度明显高于其他组织,肺靶向性明显。

　　2.7.1 乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物(PVD) Yamamoto等[40]采用自由基聚合反应制备乙烯基吡咯烷酮/二甲基马来酸共聚物(PVD),并考察分子量和电荷对PVD在小鼠体内分布的影响。分子量为6,8kD的PVD有很好的肾靶向性,给药剂量80%左右的PVD被肾摄取。电荷对PVD分子体内代谢也有影响,PVD阴离子衍生物从肾中消除速度随负电荷的增加而减慢。 以SOD为模型药物,制备了SOD-PVD结合物,发现该结合物对HgCl2y诱导的小鼠急性肾衰竭模型(ARF)有良好的治疗作用。

　　2.7.2 反义寡核苷酸 反义寡核苷酸,AS-ODN,技术是将小分子与靶基因序列互补的寡核苷酸导入细胞,与mRNA结合抑制转录过程,从而抑制靶基因的表达。与药物相比,反义寡核苷酸技术有高度的特异性。今年来国外有较多关于AS-ODN用于肾病治疗研究的报道[41]。通过静脉注射细胞间黏附分子(ICAM)、AS-ODN, Cheng等[42]观察到ICAM-1表达显著降低,发炎细胞的渗透和单侧输尿管阻塞小鼠肾中细胞外基质的蓄积都明显降低。

　　2.8 结肠靶向给药 结肠细菌酶触发机制给药系统 奚苗苗等[43]合成了果胶—酮洛芬前药,对酮洛芬在胃肠道模拟液及果胶酶溶液中的释放进行了评价。结果表明,此前药在不同pH环境下结构稳定, 只能被结肠果胶酶特异性降解,释放出酮洛芬发挥治疗作用。薄一伙骨架型制剂是利用辅料可特异性地被结肠中的微生物降解和还原的特点所支撑。瓜尔豆胶是一种可被结肠菌群讲解的多糖,基于其可制成的替硝唑结肠靶向片,研究发现在胃和小肠不释药,仅在结肠释药,生物利用度和消除半衰期不变,达峰时间延长,使药物在结肠的作用增强[44]。

　　2.9 pH触发给药系统 由于在末端回肠结肠内pH值比胃肠道的任何部位都要高,因而可通过pH敏感聚合物制成包衣或骨架型制剂实现结肠定位释药。这类聚合物以丙烯酸肠溶树脂,EudragitL/S,为主。阎惠俊等[35]研制的肠安康结肠定位微丸,具有分别在胃和肠中定位释放药物的特点,在胃中释放黄芪等药物,使其被充分吸收进入血液循环而发挥补中益气、健脾温阳等整体调节作用,而黄连等具有抗菌消炎、收敛止血的药物通过Eudragit L 100和Eudragit S 100薄膜包衣,使其在结肠定位释药,避免肝脏首过效应,发挥局部治疗作用。

　　3.0 骨髓靶向给药 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素,彭应旭等[46]制得不同粒径的柔红霉素—聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,小鼠尾静脉给药,小粒径组,70±24, nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组,425±75, nm的1. 58倍。骨髓会因肿瘤侵润、化疗药物或严重感染受到抑制。

　　3. 1 淋巴靶向给药 Phillips等[47]将99mTc和生物素标记的脂质体皮下注射到兔

　　子后足背侧,然后将抗生物素同法注射到邻近部位,由于生物素和抗生物素在淋巴管中相遇会引起脂质体的聚集,图像分析显示该组兔子腿弯部淋巴结中的脂质体的集聚,图像分析显示改组兔子腿弯部淋巴结中的脂质体浓度时不用抗生素组的6倍,这种方法可望运输高浓度的化疗药到引流淋巴结以防肿瘤的淋巴转移。

　　靶向给药由于生物利用度高、毒副作用小正在成为药剂学及临床研究的热点。靶向给药的研究在各主要脏器中使用已取得了令人鼓舞的进展,其应用前景十分广阔。但靶向给药的研究还面临很多实质性的问题。影响药物分布和释药的因素很多,影响药物释放的因素涉及到药物本身的理化参数、载体的种类、制备的工艺及体内的PH值等;影响分布的因素有些尚在探索之中。如何解决这些问题来提高药物在靶组织的利用度,提高TDDS对靶组织、靶细胞的特异性,使生物大分子更有效地在作用靶点释放,并进人靶细胞内,都是以后靶向给药研究的重点。